نگاهي به مزيت هاي زيست رآکتورهاي يک بارمصرف
به جايي برو که ديگران نرفته اند
محمدرضا جبلي

استفاده از روش تخمير براي توليد دارو، سابقه طولاني دارد. امروزه نيازها و الزامات يک زيست رآکتور براي صنايع دارويي با آنچه نيم قرن قبل مطرح مي شد، تفاوت بنيادي يافته است. از اين رو اين پرسش مطرح مي شود که براي آينده اين فناوري چه چشم اندازي ر ا پيش رو داريم.

پيش بيني آينده هرگز امري آسان نبوده است. شاهد اين امر نيز اشتباه هاي متعدد تاريخي افراد متخصص در پيشگويي تحولات آينده جهان است. در اين مقوله مثال هاي متعددي در مراجع مذکور است. يکي از مشهورترين اين ماجراها مربوط است به «توماس واتسون» که به عنوان مدير وقت شرکت آي بي ام در سال 1943 اين گونه پيش بيني کرد؛ «من تصور مي کنم در جهان احتمالاً براي حداکثر تا پنج دستگاه کامپيوتر، بازار وجود داشته باشد.» اکنون در کشورهاي توسعه يافته، اغلب خانه ها هر يک داراي چهار يا پنج دستگاه کامپيوتر هستند، يعني در هر اتاق يک دستگاه.

«چارلز دوئل» کميسيونر وقت دفتر ثبت پتنت ها در ايالات متحده در سال 1899 و در آستانه پايان قرن نوزدهم پيش بيني کرد آن دفتر به زودي تعطيل خواهد شد زيرا «هر آنچه که قابل اختراع شدن بود، اختراع شده بود.» در سال 1899، دفتر ثبت پتنت هاي ايالات متحده تعداد 631234 پتنت را به ثبت رسانده بود. امروز تعداد پتنت هاي ثبت شده حدود هشت ميليون نسخه است، چرا چنين به خطا رفتند؟ بخشي از پاسخ آنجاست که آنها در تلاش بودند تا آينده را با نگرشي غلط پيش بيني کنند. آينده را نمي توان بر اساس کاربردهاي يک وسيله يا نحوه پيشرفت تجهيزات پيش بيني کرد. اين کار امري نيمه محال است.

در عوض پرسش از «نيازهاي آينده» جايگزين مناسبي براي سوال فوق است. در زماني که «توماس واتسون» پيش بيني خود را اعلام کرد، کامپيوتر وسيله يي بود براي محاسبه جداول بالستيک در صنايع نظامي. به وضوح بازار چنين ابزاري با کاربرد دسته بندي اطلاعات توپخانه بسيار محدود بود. عامل ديگر بروز خطا در پيش بيني آينده، اشتباه در ارزيابي سرعت تغييرات است. خود شما چگونه قادريد زمان تغيير فناوري ها را پيشگويي کنيد؟ چگونه حدس خواهيد زد که چه موقع روش قديمي انجام يک کار تغيير کرده و منسوخ مي شود؟

يکصد سال به طول انجاميد تا «پديده تلفن» در زندگي انسان ها تثبيت شود. دستگاه فکس طي 10 سال به عنوان يک روش عادي مبادله اطلاعات شناخته شد و تنها اندکي زمان برد تا پست الکترونيک يا همان اي ميل در زندگي ما جا باز کند.

«آرتور سي کلارک» نويسنده داستان علمي- تخيلي «2001؛ يک اديسه فضايي» به عنوان انساني شناخته شده بود که آينده را پيشگويي مي کرد. اغلب ناظران بر اين باورند که اين احترام کاملاً بجا است و تنها در نتيجه توانايي بي بديل او در توصيف ابزارها و وسايل آينده بوده است که هم اکنون بسياري از آنها از عالم خيال به حقيقت پيوسته اند. اگرچه بايد تا حدي بر اين باور صحه گذاشت، اما بخشي از موفقيت هاي «کلارک» نيز به توانايي او براي پيشگويي «مسائل و مشکلات جهان فردا» از هر دو منظر فني و اجتماعي منتسب مي شود که او را به پيش بيني راه حل هاي مناسب براي آن مشکلات رهنمون ساخت. در بررسي هر ابزار خاص، چه يک کامپيوتر خانگي يا يک زيست رآکتور صنعتي، مي توان آينده تحولات آن را با نگرش به مسير تکامل آن از گذشته تا به امروز و استمرار روند «نياز به تکامل» در حرکت به آينده استنتاج کرد. همچنين تجزيه و تحليل موضوع «نيازهاي آتي» در درک کاستي هاي کنوني دستگاه ها نيز مفيد است و برنامه ريزي براي تکوين هاي آينده را امکان پذير مي سازد. در صنعت بيوتکنولوژي هم اکنون در آستانه تغييرات اساسي قرار داريم. زيست رآکتورهاي همزن دار فولادي در نيم قرن گذشته دستگاه اساسي صنايع زيستي بوده اند. در حقيقت با بازديد از موسسه علوم شهر لندن درمي يابيم که زيست رآکتورهاي اصلي مورد استفاده براي ساخت پني سيلين در سال 1957، از نظر ظاهر به زيست رآکتورهاي امروزي مدل 2007 بسيار شبيه هستند. با اين وجود، الزامات يک زيست رآکتور صنعت داروسازي نوين با آنچه که پنجاه سال قبل مد نظر بوده، کاملاً متفاوت است. امروزه ما نيازمند تجهيزاتي براي «درمان هاي ويژه هر بيمار» هستيم. در 10 سال گذشته، موج فناوري زيست رآکتورهاي يک بارمصرف اين صنعت را در نورديده است. مزاياي اين فناوري در حال پيشي گرفتن از رآکتورهاي سنتي همزن دار است. در عين حال بسياري از مردم در برابر روش هاي نوين انجام کارها، مانند هر تغيير ديگري، احساس آسايش و راحتي نمي کنند. اين افراد با آويختن به جنبه هاي آشناي فناوري هاي قديمي به تلاش براي مقابله با تغييرات روي مي آورند.

مثالي مناسب براي اين پديده، سال هاي اوليه ظهور پديده اتومبيل است. اگر به طراحي اتومبيل هاي اوليه بنگريم، درمي يابيم دقيقاً مانند يک کالسکه اسبي طراحي شده اند، البته بدون حضور اسب،

در طراحي زيست رآکتورهاي فعلي نيز، با اين پديده «گذشته گرايي» روبه رو هستيم. زيست رآکتورهاي يک بارمصرف به وضوح، ناکارايي، هزينه بر بودن و سختي کار با رآکتورهاي همزن دار را آشکار ساخته اند. با اين وجود کاربران از ترک دستگاه هاي عزيز و مانوس خود در هراسند. راهکار ميانه، رآکتورهاي همزن دار يک بار مصرف است که موجب ايجاد احساس قرابت در کاربران قديمي مي شود. اين مخزن هاي بدون فولاد، مانند همان کالسکه هاي بدون اسب، ابزارهاي گذر فناوري از مرحله قديمي به جديد است. تا زماني که محققان عادت کنند شباهت به يک مخزن همزن دار، پيش نياز الزامي يک زيست رآکتور خوب نيست.

نگرش آينده

با نگرشي ساده جويانه، زيست رآکتور ابزاري است که در آن نوعي فعاليت بيولوژيک کنترل شده صورت مي پذيرد. کلمه کليدي در اين تعريف، «کنترل فعاليت» است. يک مخزن تخمير را تنها در صورتي که به صورت صحيح راهبري شود، مي توان زيست رآکتور ناميد و اگر همين کنترل روي سيستم اعمال نشود، نتيجه يي بيشتر از مشتي ضايعات تخميرشده به دست نخواهد آمد.

براساس اين تعريف، طراحي يک زيست رآکتور کاملاً وابسته به کاربري مورد نظر براي آن است. لذا طراحي زيست رآکتورهاي آينده، مرتبط است به دو عامل؛ «الزامات فرآيند مدنظر» و «گستره صنعتي که در آن به کار گرفته خواهد شد». در اين قسمت به بررسي برخي زمينه هاي پيش بيني حضور زيست رآکتورهاي فردا مي پردازيم. براي پيش بيني نحوه تحولات زيست رآکتورها در آينده، ضروري است مفهوم رآکتور را با نگرشي وسيع تر مدنظر قرار دهيم.

رآکتورهايي براي توليد انبوه مواد درماني

از ابتداي کشف آنتي بيوتيک ها، زيست رآکتورها براي توليد انبوه مواد درماني مورد استفاده واقع شده اند. اولين وسايل از اين رديف، رآکتورهاي شيميايي بودند که با اعمال تغييراتي، قابليت انجام عمليات سترون، هوادهي و کنترل دما را يافته بودند. با رشد روز افزون اهميت کشت سلولي در دهه هاي گذشته، اين رآکتورها به بيورآکتورهاي آشنا با مخازن استيل همزن دار تغيير شکل دادند که تا کنون نيز کار کشت سلول را در سيطره خود دارند.

در هر حال فشارهاي مالي بر صنعت دارويي، منجر به پذيرش فناوري هاي جديد و به ويژه استفاده از «يک بارمصرف ها» شده است. اين رآکتورها با صرف کسري از هزينه هاي سرمايه گذاري و مخارج عملياتي رآکتورهاي قديمي همزن دار، امکان کشت سلول را در کيسه هاي پلاستيکي فراهم مي سازند. نکته مهم و قابل تعمق اينجاست که «انقلاب توليدات بيولوژيک» در نتيجه پيشرفت طراحي و مهندسي زيست رآکتورها حاصل نشده است، چرا که هنوز هم يک زيست رآکتور کشت سلولي معمولي نيز مانند اجدادش عبارت است از «يک مخزن سترون داراي سامانه هوادهي». از طرف ديگر، فناوري يک بار مصرف، عمليات پرهزينه نظافت، سترون سازي، کارآمدسازي و مهم تر از همه سامانه هاي پيچيده و غيرضروري اتوماسيون اين دستگاه ها را به کناري نهاده است. با اين همه، هيچ گشايش فني واقعي در عملکرد زيست رآکتورها حاصل نشده است. پس نکته انقلابي توليد در کجاست؟

انقلاب حقيقي کشت سلول براي توليد مواد درماني در «مهندسي رده هاي پربازده سلولي و سيستم هاي بيان» صورت پذيرفته است. اين پيشرفت هاست که بازدهي سلولي را به آستانه چشمگير امروزي رسانيده است. 10 سال پيش دستيابي به بازده 200 ميلي گرم آنتي بادي منوکلونال در هر ليتر، ارزش انتشار و درج در مقالات علمي را داشت. اين امر در حالي بود که امروزه بازده دوهزار تا سه هزار ميلي گرم در هر ليتر، معمولي و روزمره تلقي مي شود. اين پيشرفت روي طراحي زيست رآکتورها تاثير شگرفي نهاد. 10 برابر شدن بهره وري توليد موجب شد تا حجم عملياتي مخازن صنعتي از مضرب هاي هزار ليتر به مضرب هايي از صد ليتر کاهش يابد. از طرف ديگر، اين تحول گزينه فناوري رآکتورهاي يک بار مصرف را براي توليد، قابل رقابت تر مي سازد.

عامل بعدي تغيير در چشم انداز آينده زيست رآکتورها، رشد شديد تعداد گوناگوني از داروهاي جديد است. سياست توليد چندين تن از يک ماده دارويي پر فروش در يک کارخانه، اکنون به توليد بچ هاي کوچک از انواع محصولات در همان سايت تغيير جهت داده است.

لذا احتمالاً روزگار بيورآکتورهاي چند ده هزار ليتري ديگر به سر آمده و ايام باقيمانده از عمر اين فناوري به شمارگاني معدود رسيده است. واحدهاي آينده توليد کننده مواد زيست درماني داراي رده هاي سلولي پر محصول مهندسي شده خواهند بود که در زيست رآکتورهاي فشرده و پر بازده توليد خواهند شد. اين روند بر طراحي تجهيزات کشت سلولي توليد کننده محصولات درماني نيز تاثير گذار خواهد بود. برخي تحولات احتمالي عبارت خواهند بود از؛

استاندارد سازي توليد محصولات بيولوژيک؛ بسيار غيرموثر و پرهزينه است اگر مجبور باشيم در کنار ابداع هر محصول درماني، روش عملياتي جديدي نيز مختص توليد آن، توسعه دهيم. همچنان که محصولات بيولوژيک بيشتر و بيشتر به زندگي ما مي پيوندند، سايت هاي توليد کننده آنها نيز به سمت مدل هاي يکسان شده با اجزا و فرآيندهاي استاندارد، تکوين پيدا مي کنند. رده هاي سلولي نيز بيشتر و بيشتر دستکاري مي شوند تا در آن سايت استاندارد شده قابل توليد شود. محصول اين سايت نيز به نحوي تنظيم مي شود که تا سر حد امکان در آن خط توليد استاندارد ، تخليص و پالايش شود. چالش فراروي طراحان بيورآکتورها در توسعه و عرضه تجهيزاتي خواهد بود که قابليت استفاده در همه خطوط توليد را داشته و کاربري آنها آسان باشد.

نتايج کشت پر تراکم سلولي و سيستم هاي بيان پر بازده؛ ابداع و توسعه سلول هاي موثرتر و بهره وري سلولي، الزامات صنعت زيستي در آينده خواهد بود. تمرکز سيستم هاي اتوماسيون و کنترل نيز بر توسعه بيورآکتورهاي نفوذ پذير و راهبردهاي کنترل تزريق مواد غذايي به درون اين سيستم ها خواهد بود.

داروهاي منحصر به يک فرد؛ درمان ويژه يک بيمار خاص، افق جديد تحقيقات دارويي است. دانش ژنوم انسان و توانايي کشت سلول در خارج از بدن، نياز به انواع جديد تجهيزات مرتبط و از جمله بيورآکتورهاي تخصصي را مطرح ساخته است. برخلاف تصور دانشمندان، «Gene Delivery» توسط ويروس ها و ديگر وکتورها، به اندازه يي که قبلاً ساده انگاشته مي شد، آسان نبوده است. در حال حاضر راندمان تحويل ژن پايين است و حجم زيادي از وکتور ارسالي به مقصد مد نظر دست نمي يابد. در نتيجه بايد ميزان بالاتري از وکتور را به کار گرفت که خود مستلزم حجم بالاتري از زيست رآکتور توليد کننده آن وکتور است.

پيشرفت در فناوري

«Gene Delivery» سرانجام به کارگيري داروهاي «منحصر به يک فرد» را به امري عملي و عمومي تبديل خواهد کرد. بسياري از سلول هاي مورد استفاده در درمان هاي سلولي-ژني، روي سطوح کشت (و نه در حجم) رشد مي کنند. دانش سطوح متصل به سلول طي 20 سال گذشته، پيشرفت اندکي داشته است. کنترل پديده پيوند و جدايش سلول ها به سختي صورت مي پذيرد که در نتيجه، افزايش مقياس فرآيند را تقريباً ناممکن مي سازد. فناوري هاي نو با استفاده از سطوح نانوالياف، بارقه اميدي را در عرضه سطوح بهتر کشت سلول به دست داده اند. ممکن است اين امر به پيشرفت مهمي بدل شود، زيرا تحقيقات اخير نشان داده ماهيت اتصال سلولي، نقشي مهم در عملکرد آن سلول بازي مي کند.

مشکل ديگر در کشت سلول ها و اندام انساني، نياز به معجوني پيچيده از انواع عوامل مغذي، عوامل رشد و مواد شيميايي است. فناوري هاي فعلي بر اين پايه توسعه يافته اند که همه عوامل ضروري را به طور همزمان در يک محيط کشت معلوم عرضه دارند. اين پيش شرط موجب مي شود فناوري کشت سلول پرهزينه و کم بازده شود، بيولوژي عمل به زحمت درک شده و عوامل پيغام دهنده اصلي در فرآيند کشت مفقود بمانند.

براي بيورآکتورهاي نسل آينده، ضروري است از نگرش امروزين انجام «تک کشت» با هدف رشد تنها يک نوع سلول ايزوله شده، دست برداشته و به سطح بالاتري از فناوري دست يابند که طي آن به طور همزمان با «جمعيتي از سلول ها» در تعامل خواهد بود. پايش تفکيک هاي سلولي و نظارت بر تعادل جمعيتي بين انواع سلول در حال رشد همزمان، چالشي عمده بر سر راه طراحي هاي نوين زيست رآکتورهاي آينده خواهد بود.

توسعه بيورآکتورهاي کشت اندام و بافت؛ اين تجهيزات نياز به ساختار هاي ويژه دروني دارند تا بتوانند در تقليد از طبيعت، غذاي عضو را بدان رسانده و محصولات متابوليک را حذف کنند.

توليد پرتراکم سلول؛ بدن انسان به طور مشخص در اين فناوري پيشتاز است به طوري که روزانه 1097 سلول يوکاريوت را در غلظت 1092 سلول بر ميلي ليتر توليد مي کند. اين توانايي، صد برابر عملکرد بهترين بيورآکتورهايي است که امروزه در دسترس ما هستند.

بيورآکتورهاي با سطوح بهتر اتصال سلول؛ ايجاد تکنيک هاي جديد براي پيوند و جداسازي سلول ها به سطوح به همراه دانش پايش کامل فرآيند و کمينه سازي صدمات سلولي، اصلي ترين عوامل و ملاک هاي ابداع فناوري بيورآکتورهاي جديد سطحي است.

بيورآکتور براي کشت سلول هاي حساس؛ امروزه به بيورآکتورهاي جديدي نياز است که قادر به بيان سلول هايي حساس همچون «آسترايت»ها و «نورون»ها باشند. ميکروب ها پيش از ما انسان ها روي کره زمين حضور داشته اند. در حقيقت اکوسيستم اين سياره بر اثر فعاليت ميکروب ها طي صدها ميليون سال گذشته براي ما قابل سکونت شده است. انسان ها بدون ميکروب ها قادر به ادامه بقا نيستند. در نظر داشته باشيد که بدن انسان نيز يک موجود منفرد نيست، بلکه در حقيقت يک جامعه پذيراي ميکروب هاست. بدن انسان دربرگيرنده حدود 1012 تا 1014 ميکروب است در حالي که خود بدن از حدوداً 1013 سلول انساني تشکيل شده است. از اين منظر، ما بيشتر توده يي نيمه انساني- نيمه ميکروبي هستيم،

بدن انسان يک بيورآکتور است که روي يک بيورآکتور ديگر (يعني کره زمين) زندگي مي کند. لذا آينده بيورآکتور در حقيقت آينده خود ما انسان هاست.

با اين گفتار، شاکله بيورآکتور در آينده، هماني خواهد بود که بدان نياز داشته باشيم؛ وسيله يي براي رشد سلول ها، رشد اندام تعويضي، توليد داروها، توليد غذا، فرآوري پساب ها، توليد انرژي و... مانند هر فناوري ديگر، اين وسيله در خدمت هدفي مشخص است و بر حسب تغيير هدف پايه، متحول مي شود. به گفته يکي از صاحب نظران فناوري، «هنگامي که تنها ابزار در اختيار شما چکش باشد، هر مشکلي در نظرتان شبيه يک ميخ نمود خواهد کرد.» لذا مهم اين نيست که بيورآکتورهاي آينده شبيه بيورآکتورهاي امروز باشد يا نباشد، بلکه مهم آن است که آنها چگونه در خدمت ما خواهد بود و چگونه بر زندگي ما تاثير مي گذارد. از اين روست که ما بايد آنچه را نياز داريم به دقت درک کنيم تا بتوانيم به درستي براي برآوردن آن نياز عمل کنيم و تنها به ابداع هاي سنتي و آشنا محدود نشويم. کلام «به جايي برو که ديگران نرفته اند»، سرمشق ما در اين راه خواهد بود.